Peptidové léky jsou obecně definovány jako polymery složené z amidových vazeb s méně než 40 aminokyselinovými zbytky.Vzhledem k vysoké receptorové aktivitě a selektivitě peptidových léčiv s nízkým rizikem vedlejších účinků je o peptidy z farmaceutického průmyslu velký zájem.Během tohoto období existovalo také mnoho hvězdných léků, které se soustředily hlavně v průmyslu metabolických chorob, jako je analog GLP-1 somalutid, žaludeční inhibiční peptid (GIP), glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1), tesiparatid a další duální - agonisté receptorů.Navíc s nárůstem PDC a RDC léků.V současnosti zahrnují způsoby přípravy polypeptidových léčiv především chemickou syntézu a biologickou fermentaci.Biofermentace se používá hlavně k výrobě dlouhých peptidů.Výhodou jsou nízké výrobní náklady, ale nemožnost zavést nepřirozené aminokyseliny do peptidové sekvence a nemožnost provádět různé dekorace na peptidovém řetězci.Proto je jeho aplikace také značně omezená.Metody chemické syntézy zahrnují syntézu na pevné fázi a syntézu v kapalné fázi.Syntéza v pevné fázi má významnou výhodu oproti syntéze v kapalné fázi: pro reakci lze použít přebytek materiálu, aby se zajistilo úplné spojení.Přebytečné aminokyseliny, srážecí činidla a vedlejší produkty mohou být odstraněny jednoduchými čisticími operacemi, čímž se vyhnete složitým operacím následného zpracování a čištění a zlepšíte efektivitu práce, takže metoda syntézy v pevné fázi byla nejpoužívanější."Suroviny pro chemickou syntézu pro syntézu peptidů zahrnují výchozí materiály, činidla a rozpouštědla."Jejich kvalita, zejména kvalita výchozího materiálu, může mít různý dopad na kvalitu API.Výchozím materiálem jsou především zaručené deriváty aminokyselin pro mastné kyseliny s modifikovaným peptidovým řetězcem, polyethylenglykol atd. Jako důležité strukturní fragmenty jsou klasifikovány jako materiály ve struktuře API, která přímo souvisí s kvalitou API.Proto bychom se měli zaměřit na kontrolu výchozího materiálu.
I. Racionalizujte počáteční výběr materiálu
ICHQ11 jasně navrhuje, že pokud je chemický výrobek prodávaný na trhu použit jako výchozí surovina, žadatel obvykle nemusí diskutovat o jeho přiměřenosti.Chemické produkty prodávané na trhu mohou být obecně použity nejen jako výchozí materiály pro léky, ale mohou být prodávány i na nefarmaceutických trzích.Zakázkové a syntetizované sloučeniny nepatří mezi chemické produkty prodávané na trhu.Ačkoli neexistuje žádný neléčivý trh na ochranu aminokyselin, které by splňovaly definici chemikálií prodávaných na trhu podle ICHQ11, jsou kompaktní, chemicky odlišné a strukturálně jasné, snadno se izolují a čistí a lze je identifikovat a testovat běžnými analytickými metodami. .Mají stabilní chemické vlastnosti a snadno se skladují, přepravují a syntetizují
II.Kontrola příslušných látek ve výchozím materiálu
Výše uvedené ochranné aminokyseliny jsou začleněny do struktury API jako důležitá strukturální část, která přímo souvisí s kvalitou API.Proto bychom měli přísně kontrolovat obsah nečistot ve výchozím materiálu, rozumět transformaci a odstraňování těchto nečistot v zavedeném procesu a nakonec si ujasnit vztah mezi nimi a nečistotami v API.
Pochopení výchozích látek polypeptidových léčiv
Za třetí, zbytek rozpouštědla ve výchozím materiálu
Obecně, s ohledem na specifičnost tvorby peptidů na pevné fázi, bude použito velké množství rozpouštědla k čištění peptidové pryskyřice po dokončení každého kroku navázání aminokyselin a oddělení od ochrany.Surové peptidy získané krakováním peptidové pryskyřice budou také vyrobeny pomocí HPLC a lyofilizovány.Existuje tedy malé riziko, že malé množství rozpouštědla připojeného k ochranným aminokyselinám bude dodáno do konečné API.Zvláštní pozornost by však měla být věnována zbytkům acetátu, butylacetátu a alkoholových rozpouštědel, protože tato rozpouštědla mohou způsobit vedlejší účinky s aktivními aminokyselinami nebo peptidovými řetězci během aktivní vazby aminokyselin.Například během kondenzace aminokyselin bude zbytková kyselina octová reagovat s exponovanou aminoskupinou na peptidovém řetězci, což vede k uzavření konce peptidového řetězce;Během aktivity aminokyseliny může zbytkové alkoholové rozpouštědlo reagovat s aktivní karboxylovou skupinou, což vede k pasivaci aktivní aminokyseliny, snížení ekvivalentu aminokyseliny a nakonec vede k neúplné kopulaci aminokyselin a nedostatku peptidových nečistot.Společnost kontroluje butylacetát, alkohol, metanol a kyselinu octovou v COA, jako příklad bere aminokyselinu od Zheng Yuan Biochemical.Standard pro butylacetát byl ≤0,5 % butylacetátu, který byl ve skutečnosti detekován jako 0,10 %.Podle ICHQ3C, butylacetát pro tři druhy rozpouštědel, nastavuje standard na 0,5% nebo méně v souladu s požadavky ICHQ3C, ale vzhledem k tomu, že aminoacetylace butylacetátu může vést k riziku, zabývejte se také butylacetátem za účelem standardizace výzkumu , určit vhodnější standardy.
Čas odeslání: 29. srpna 2023